Экстренные (посткоитальные) пероральные контрацептивы левоноргестрел и улипристал: основные рекомендации

В данной статье речь пойдёт о двух посткоитальных пероральных контрацептивах (ППК): прогестагене левоноргестреле и ингибиторе прогестероновых рецепторов улипристале. Препараты, содержащие эти действующие вещества, имеют свои торговые наименования, но названия действующих веществ всегда указываются ниже, под торговым наименованием.

Выбор и эффективность средства зависят от того, насколько близко к овуляции произошёл незащищённый половой контакт или регулярная контрацепция по какой-либо причине оказалась неэффективной. Также на выбор посткоитального средства влияет принимает ли регулярно женщина гормональные контрацептивы, т.к. во взаимодействии улипристала с контрацептивными средствами есть нюансы.

Гормональные изменения во время менструального цикла делают возможным овуляцию, наступление беременности и менструальные кровотечения в отсутствие оплодотворения. Поэтому механизм действия ППК основан на вызываемых ими гормональных изменениях. Основной принцип действия этих средств – ингибирование или отсрочка овуляции до того момента, когда не останется живых сперматозоидов в организме женщины, попавших во время незащищённого контакта. Известно, что сперматозоиды сохраняют жизнеспособность в течение 5 суток. После наступления овуляции применение этих средств нецелесобразно.

Кратко о гормональных изменениях в течение менструального цикла и механизме действия гормональных средств можно прочитать здесь.

Несмотря на то, что физиология менструального цикла изучена достаточно подробно, до сих пор существуют разногласия по поводу факторов, играющих лидирующую роль в запуске сигнальных каскадов, ведущих к овуляции. Каждый новый цикл начинается с роста 15 – 20 фолликулов под воздействием фолликулостимулирующего гормона. Эти фолликулы продуцируют большое количество эстрогена (преимущественно эстрадиола, Е2) под воздействием которого происходит синтез и накопление лютеинизируюзщего гормона (LH) гипофизом. Основным спусковым механизмом овуляции является высвобождение накопленного лютеинизирующего гормона в кровь, под влиянием которого происходит разрыв фолликула и высвобождение яйцеклетки, готовой к оплодотворению. Овуляция (разрыв фолликула и высвобождение яйцеклетки) происходит через 13-16 часов после лютеинового пика. Под влиянием эстрогенов также происходит экспрессия прогестероновых рецепторов (PR), через которые будет происходить передача сигналов, ведущих к овуляции. Ближе к середине цикла выделяется один лидирующий фолликул, из которого произойдёт высвобождение яйцеклетки. Созревший фолликул сообщает гипофизу о своей готовности посредством выделения прогестерона, действующего через прогестероновые рецепторы. Повышение уровня прогестерона в абсолютных значениях является незначительным, в то время как его относительное повышение является достаточным для сообщения гипофизу посредством PR о готовности фолликула к разрыву. Накопленный в больших количествах лютеинизирующий гормон начинает высвобождаться в кровь (так называемая волна LH) и достигает пиковых значений в течение 30-36 часов. Пику LH предшествует пик эстрадиола E2. Между пиком E2 и овуляцией проходит около 24-26 часов. При разрыве фолликула образуется жёлтое тело и высвобождается яйцеклетка. Жёлтое тело продуцирует большое количество прогестерона, поддерживающего эндометрий в готовности к имплантации оплодотворённой яйцеклетки. В отсутствие оплодотворения уровень прогестерона падает через приблизительно две недели и эндометрий удаляется с менструальными выделениями. В случае оплодотворения эмбрион посредством хорионического гонадотропина сигнализирует жётому телу о том, что необходимо продолжать выделять прогестерон и таким образом поддерживать необходимую толщину эндометрия. Прогестерон (P4) и прогестероновые рецепторы (PR) считаются основными в реализации действия как гормональных контрацептивов, посткоитальных (экстренных) контрацептивов (левоноргестрел, улипристал) так и при наступившей беременности. Однако фармакология этих рецепторов ещё не достаточно изучена. В литературе рассматриваются следующие варианты: В отсутствие лиганда – молекулы прогестерона, связывающейся с рецептором, приводя к конформационным изменениям рецептора с последующей активацией сигнальных путей внутри клетки, рецепторы находятся в неактивном состоянии. При наличии лиганда в “умеренных” количествах, при относительном повышении уровня прогестерона, предшествующем лютеиновой LH волне, при связывании прогестерона с прогестероновыми рецепторами происходят конформационнные изменения в рецепторах. Эти изменения ведут к активациии рецепторов и к последующему запуску внутри клетки сигнальных каскадов, ведущих к овуляции. При беременности (повышенный уровень прогестерона), а также при применении гормональных контрацептивов или посткоитального контрацептива левоноргестрела (большая доза прогестагенов) происходит подавление гипоталамо-гипофизарной активности, сопутствующей овуляции, посредством механизма отрицательной обратной связи. В основе этого возможно лежит так называемая десенситизация прогестероновых рецепторов. Большая концентрация лиганда приводит потере рецепторами чувствительности, что ведёт к их инактивации. Посткоитальный контрацептив улипристал, являясь антагонистом прогестероновых рецепторов, ингибирует прогестероновые рецепторы, препятствуя проведению сигнала.

Посткоитальные контрацептивы рекомендуется принимать как можно быстрее. Английский вариант названия таких препаратов “the morning after pill” – “таблетка наутро после проведённой ночи” вводит в заблуждение, позволяя считать, что надо дождаться утра, т.е. упустить время, что может сказаться на эффективности средства.

Левоноргестрел эффективен вплоть до начала лютеиновой волны, т.е. приблизительно за двое суток до овуляции. Как только концентрация лютеинового гормона в крови “пошла в гору” предпочтительным средством является улипристал, так как после начала лютеиновой волны эффективность левоноргестрела снижается в несколько раз.

В отличие от левоноргестерела улипристал активен когда лютеиновая волна уже началась, но уровень лютеинового гормона в крови ещё не достиг своего пика. На пике улипристал тоже не будет эффективным.

Считается, что если с момента незащищённого контакта прошло не более трёх суток, то следует рекомендовать левоноргестрел, так как проведённые клинические испытания показали, что эффективность левоноргестрела по прошествии трёх суток ( через 72 часа) снижается. Возможным объяснением этому является то, что через 72 часа женщина находится “ближе к овуляции” и лютеиновой волне. Фармакологическая активность улипристала сохраняется на протяжении 5 суток и его рекомендуют если с момента незащищённого контакта прошло от 72 (когда левоноргестрел уже не будет эффективным) до 120 часов (максимальное время по прошествии с момента контакта). Однако применение улипристала ранее, чем по прошествии 72 часов с момента контакта, тоже возможно. Более того, клинические испытания показали, что улипристал является более эффективным, чем левоноргестрел. Тем не менее, улипристал является более дорогой альтернативой и его приём может предоставлять определённые сложности для женщин, принимающих гормональные контрацептивы и пропустивших регулярный приём по какой-либо причине.

Улипристал является более эффективным ППК. Возможно его использование не только между 72 и 120 часами с момента незащищённого контакта, но и ранее.

Если женщина принимает комбинированные оральные контрацептивы (КОК)

Существует правило семи дней согласно которому для подавления гипоталамо-гипофизарной активности, участвующей в процессе овуляции, необходимо принимать КОК семь дней подряд (без пропусков).

Поэтому наиболее критичным является отсутствие пропуска таблеток с 1 по 7 день (первая неделя) и с 15 по 21 день (3 неделя), т.е. в семидневные интервалы, примыкающие к неделе без таблеток, если речь идёт о режиме 21/7 (21 активных таблеток плюс неделя плацебо таблеток или неделя перерыва если упаковка содержит только 21 таблетку). Максимально допустимый “пустой” интервал – это 7 дней.

Удлинение свободного от активных таблеток интервала является одной из основных причин провала КОК.

Именно по этой причине более современные контрацептивы (режим 24/4 и 21/4), содержащие низкие дозы гормонов, имеют “пустой” интервал продолжительностью 4 дня – чтобы укоротить период без приёма активных таблеток и снизить риск удлинения интервала более 7 дней. Необходимо помнить, что новая упаковка при режиме 21/7 должна быть начата на 8 сутки после приёма последней активной таблетки в предыдущей упаковке. Удлинение свободного от активных таблеток интервала является показанием к применению дополнительных мер. Многие женщины боятся пропуска таблеток в середине упаковки (вторая неделя, день 8-14) по аналогии с менструальным циклом в отсутствие использования гормональных контрацептивов, что является заблуждением. Изменения в организме женщины, происходящие на фоне гормональных контрацептивов, не имеют ничего общего с естественным менструальным циклом.

ППК показана при удлинении “пустого” интервала более, чем на 48 часов при наличии незащищённых половых контактов в этом “пустом” периоде.

Для 21/7 режима это будет пропуск двух последних активных таблеток в предыдущей упаковке или начатая на 2 дня позднее новая упаковка после семидневного перерыва. Женщинам, пропустившим активные таблетки на третьей неделе упаковки (дни 15-21), рекомендуется отмена “пустого” периода и переход на новую упаковку активных таблеток сразу же после “инцидента” с пропущенными таблетками. В данном случае эффективность контрацептивного средства не пострадает и не будет необходимости применять ППК.

Для 21/4 и 24/4 режимов это будет удлинение “пустого” интервала на 5 дней, т.е. 4 “пустых” дня согласно инструкции + пропущенный приём 5 дней = 9 “пустых” дней.

ППК показана при пропуске двух и более таблеток в первую активную неделю.

В течение 24 часов после приёма ППК надо вернуться к приёму активных таблеток. Но такие временные рамки относятся только к левоноргестрелу – посткоитальному контрацептиву-аналогу прогестерона, т.е. агонисту прогестероновых рецепторов.

Помимо ППК необходимо воздержание или использование барьерного метода в последующие 7 дней – времени, необходимому для подавления гипоталамо-гипофизарной активности, ведущей к овуляции.

Несмотря на то, что улипристал является более эффективным средством, его использование у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, имеет свою специфику. В отличие от левоноргестрела улипристал является антагонистом прогестероновых рецепторов. Если женщина на следующие сутки после приёма улипристала вернётся к приёму активных таблеток из начатой пачки, то уже приблизительно через сутки после этого она может оказаться “на грани” овуляции. Почему? Потому что действие контрацептивов и улипристала является взаимоисключающим. Агонист прогестероновых рецепторов против антагониста. Т.е. контрацептивы отменят эффект улипристала. Поэтому, чтобы возобновить приём своего обычного контрацептивного средства после улипристала, необходимо выждать 5 дней (время, в течение которого сперма сохраняет свою жизнеспособность в организме женщины).

Это будет означать воздержание или использование дополнительного барьерного метода в течение этого пятидневного срока плюс того количества дней, которое необходимо для подавления гормональной активности для каждого отдельного класса контрацептивов:

комбинированные оральные контрацептивы – 12 дней (5+7)
клайра – 14 дней (5+9)
вагинальное гормональное кольцо или пластырь – 12 дней (5+7)
мини-пили – 7 дней (5+2)

Если женщина принимает мини-пили

Опоздание с приёмом очередной таблетки, содержащей дезогестрел, является критичным, когда оно превышает 12 часов. В таком случае надо воздержаться или применить барьерный способ контрацепции в течение последующих 48 часов. Если в это время (пропущённые 12 часов или в течение 48 часов “ожидания” развития эффекта мини-пили) произошёл незащищённый контакт, то в таком случае может потребоваться ППК.

Как часто можно применять ППК?

Не рекомендуется принимать ППК чаще одного раза за один цикл. Но если потребовалась такая необходимость, то действуют следующие правила:

Если с момента приёма левоноргестрела или какого-либо другого прогестагена прошло менее недели, то при повторной необходимости следует применять левоноргестрел.

Если с момента приёма улипристала прошло менее недели, то при повторной необходимости следует применять улипристал.

Ниже приведена статистика беременностей на один незащищённый контакт при отсутствии использования посткоитальной контрацепции или с использованием левоноргестрела, улипристала или спирали (ВМС).

Литература:

Guillebaud J. and MacGregor A. Contraception, your questions answered. Elsevier 2017

Guillebaud J. and MacGregor A. The Pill and other forms of hormonal contraception. Oxford University Press 2009